Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Leukämieform – und in der Schweiz die häufigste Krebsart bei Kindern. Auch nach intensiver Chemotherapie erleidet ein Fünftel der behandelten Kinder einen Rückfall.
Forschende der Universität Zürich und des Kinderspitals Zürich haben nun einen neuen Weg im Kampf gegen die resistenten Leukämiezellen gefunden – via Nekroptose.
Die Blutkrebsform ALL geht von bösartig entarteten Vorläuferzellen der Lymphozyten aus, den Abwehrzellen des Blutes. Und in rund 20 Prozent der Fälle entwickeln die Krebszellen eine Resistenz gegenüber der Chemotherapie – und hier stehen die Heilungschancen schlecht.
Nekroptose statt Apoptose
Normalerweise lösen Chemotherapeutika in den Krebszellen ein molekulares «Selbstmordprogramm» aus, die Apoptose. Alle Zellen unseres Körpers verfügen über diesen Mechanismus, der aktiviert wird, sobald eine Zelle zu stark geschädigt wird. Jeden Tag sterben natürlicherweise Millionen von Zellen durch apoptotische Vorgänge – eine Voraussetzung, damit unser Körper normal funktioniert.
Krebszellen haben jedoch Mittel und Wege gefunden, um die Balance zwischen Überleben und Sterben zu stören. Trotz aggressiver Chemotherapie schaffen sie es, die Apoptose zu unterdrücken. Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung der UZH-Forschenden Jean-Pierre Bourquin und Beat Bornhauser des Kinderspitals Zürich hat nun einen Weg gefunden, um resistente Leukämiezellen gezielt zu eliminieren.
«Unsere Forschungsarbeiten zeigen, dass in menschlichen ALL-Zellen ein alternatives Zelltodprogramm, die Nekroptose, aktiviert werden kann», sagt Beat Bornhauser. «Damit gelingt es, jene Leukämiezellen abzutöten, die auf verfügbare Chemotherapeutika kaum ansprechen.»
Scott McCom, Júlia Aguadé-Gorgorió, Lena Harder, Blerim Marovca, Gunnar Cario, Cornelia Eckert, Martin Schrappe, Martin Stanulla, Arend von Stackelberg, Jean-Pierre Bourquin, Beat C. Bornhauser: «Activation of concurrent apoptosis and necroptosis by SMAC mimetics for the treatment of refractory and relapsed ALL», in: «Science Translational Medicine», Mai 2016.
Hauptverantwortlich für die Regulierung der Nekroptose ist die RIP1-Kinase. Das Enzym kontrolliert die molekularen Schaltstellen, die über Leben oder Tod der Zelle entscheiden. Die Forscher haben nun mehrere – «Smac Mimetika» genannte – Substanzen identifiziert, die RIP1 aktivieren, indem sie die Hemmung des Enzyms unterdrücken.
Bei einem Drittel reagierten die Zellen sehr sensibel
Um die Wirksamkeit dieser Smac Mimetika zu überprüfen, benutzte die Gruppe ein von ihr am Kinderspital Zürich entwickeltes humanisiertes Mausmodell, mit dem menschliche Leukämiezellen im lebenden Organismus untersucht werden können. Dabei zeigte sich, dass die Leukämiezellen von einem Drittel aller getesteten Patientenproben äusserst empfindlich auf die Smac Mimetika reagierten – und abstarben.
Um herauszufinden, wie diese krebshemmende Wirkung funktioniert, nutzten Scott McComb und Julia Aguadé-Gorgorio – die Erstautoren der Studie – die CRISPR-Cas9-Methode erstmals in primären humanen Leukämiezellen. Sie fanden heraus, dass sowohl die Apoptose als auch die Nekroptose, die durch die Smac Mimetika ausgelöst werden, spezifisch von der RIP1-Kinase abhängig sind. Keine der gängigen Chemotherapeutika aktivieren diese RIP1-abhängigen Zelltod-Mechanismen.
Eins plus eins ist mehr als zwei
Wurden mittels Genome Editing die für die Apoptose verantwortlichen Gene ausgeschaltet, starben die Leukämiezellen nach der Gabe von Smac Mimetika durch Nekroptose. Waren die nekroptotischen Gene nicht mehr funktionstüchtig, führte Apoptose zum Zelltod. Erst das gleichzeitige Ausschalten von apoptotischen und nekroptotischen Genen bewirkte die vollständige Resistenz der Krebszellen gegenüber Smac Mimetika.
Verantwortlich für die starke anti-leukämische Wirkung ist somit die gleichzeitige Aktivierung von Apoptose und Nekroptose in den Krebszellen.
«Smac Mimetika haben ein grosses Potenzial, um in Patienten Leukämiezellen zu eliminieren, die gegenüber herkömmlichen Chemotherapeutika unempfindlich sind», sagt Beat Bornhauser. «Es sind gewissermassen doppelschneidige Schwerter: Sie töten Zellen, welche die Apoptose blockieren, durch Nekroptose.»
Nun geht es darum, mithilfe geeigneter Biomarker jene Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung mit Smac Mimetika in klinischen Studien profitieren könnten.
