Forscher entwickeln neue Art von Nanocontainern

Wir kennen sie von den mRNA-Impfstoffen. Nun haben Wissenschaftler Wirkstofftransporter aus Zuckerverbindungen anstelle von Lipiden entwickelt. Sie nutzen natürliche Prozesse, um in Zellen zu gelangen.

, 5. August 2021, 05:33
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Bestimmte Medikamente und Behandlungen sind für den Körper giftig, wie etwa eine Chemotherapie gegen Krebs: Die Wirkstoffe zerstören nicht nur die kranken Zellen (Krebszellen); sie greifen auch gesunde Zellen an. Deshalb ist die Entwicklung von Nanocontainern ein wichtiges Forschungsgebiet innerhalb der Nanomedizin. Mit Nanocontainern lassen sich Substanzen gezielt in das Innere von Zellen transportieren, wo sie dann ihre Wirkung entfalten können. Diese Methode kommt etwa bei den aktuell verwendeten mRNA-Impfstoffen gegen Covid-19 und bestimmten Krebsmedikamenten zum Einsatz. 
In der Forschung können solche Wirkstofftransporter dazu dienen, markierte Substanzen in Zellen einzuschleusen, damit grundlegende zelluläre Funktionen untersucht werden können. Um ihr Potenzial nutzen zu können, wird intensiv daran geforscht, wie Nanocontainer mit biologischen Umgebungen interagieren und wie sie chemisch so aufgebaut werden können, dass sie Substanzen möglichst schonend und kontrolliert in die Zellen bringen.

Vollständig aus biologischen Bestandteilen

Jetzt haben Wissenschaftler der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU) eine neue Art von Nanocontainern entwickelt, die vollständig aus biologischen Bestandteilen aufgebaut sind, schreibt die Universität Münster in ihrer Mitteilung. Anders als andere Wirkstofftransporter basieren sie nicht auf Lipiden (Fetten), sondern auf Zuckerverbindungen und werden von einer in ihrer Dicke genau abgestimmten Schicht aus Eiweissstrukturen – sogenannten Polypeptiden – abgedichtet. Die Studie ist in der Fachzeitschrift «Advanced Science» erschienen.
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Volker Gerke an der WWU. (zvg)
«Wir stellen die Komponenten unserer Nanocontainer zwar synthetisch her, sie werden aber genau wie natürlich vorkommende Stoffe von Zellen aufgenommen und – aufgrund der von uns entwickelten Gesamtstruktur – auch abgebaut», wird der Chemiker Professor Bart Jan Ravoo in der Mitteilung zitiert. «Für den Abbau der Containerhülle im Inneren der Zelle nutzen wir gleich zwei natürliche Mechanismen aus – dadurch werden die transportierten Stoffe zügig freigesetzt, sobald sie in der Zelle angekommen sind», ergänzt der Biochemiker Profesoor Volker Gerke.
Doch was sind die Vorteile der auf Zuckerverbindungen basierenden Nanocontainer gegenüber denjenigen aus Lipiden? Volker Gerke erklärt gegenüber Medinside:
«Der Vorteil der von uns entwickelten Nanocontainer ist nicht die Zuckergrundstruktur per se, sondern ihre Verbindung mit der Peptidhülle, durch die die Container stabiler sind als Lipid-Vesikel. Die Ergebnisse unserer Studie sind allerdings zunächst einmal relevant für die Grundlagenforschung: Sie zeigen, dass es grundsätzlich funktioniert, Nanocontainer aus Zucker- und Peptidkomponenten aufzubauen, und dass dieser Ansatz Potenzial für weitere Entwicklungen hat.»

Medikamente an gezielt Orte bringen

Die Wissenschaftler wollen die winzigen Nanocontainer mit einem Durchmesser von etwa 150 Nanometern nutzen, um markierte biologisch relevante Lipide in Zellen einzubringen und damit Transportprozesse in der Zellmembran zu untersuchen.
Darüber hinaus möchten sie das chemische Design der Container weiterentwickeln, damit diese beispielsweise nur von bestimmten Zellarten aufgenommen werden, oder um das Freisetzen der Ladung von aussen durch Licht steuern zu können.
Perspektivisch könnten sich aus Zucker- und Eiweisskomponenten aufgebaute Transportsysteme auch für Anwendungen in lebenden Organismen eignen, um Medikamente gezielt an die Orte zu bringen, an denen sie gebraucht werden.

Der genaue Wirkmechanismus

Um die neuen Wirkstofftransporter herzustellen, verwendeten die Wissenschaftler Zuckerverbindungen (modifizierte Cyclodextrine), die in ihrer Struktur – und dadurch auch in ihrem Verhalten – Lipiden ähneln, die natürlicherweise in jeder Zelle vorkommen.
Wie die schützenden Zellmembranlipide ordnen sich die Zuckerstrukturen von selbst so an, dass sie eine Hülle formen, in die sie die zu transportierenden Substanzen einschliessen. Da der entstehende Container allerdings noch undicht ist und seine Ladung mit der Zeit verlieren würde, fügten die Wissenschaftler Eiweissstrukturen (Polypeptide) hinzu, die eine Schutzschicht um den Container bilden.
«Um zu testen, wie dick die Schutzschicht sein muss, haben wir die Länge der Peptidsequenzen variiert und sie so zugeschnitten, dass die Container ihre Fracht stabil einkapseln», erklärt Sharafudheen Pottanam Chali, Chemiedoktorand und einer der beiden Erstautoren der Studie.
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Bart Jan Ravoo bei sich zu Hause.(zvg)

Der natürliche Weg der Nanocontainer

Im nächsten Schritt untersuchten die Wissenschaftler, ob und wie die neu entwickelten Nanocontainer von Zellen aufgenommen werden. Ihre Hypothese war, dass dies über die sogenannte Endozytose geschieht. Dabei stülpen die Zellen einen Teil ihrer Zellmembran nach innen und schnüren ihn ab, so dass kleine Bläschen entstehen – die Endosomen – in denen das ausserzelluläre Material in die Zelle transportiert wird.
Um dies zu überprüfen, nutzten die Wissenschaftler eine Zuckerverbindung (Dextran), von der bekannt ist, dass sie durch die Endosomen aufgenommen wird. Sie gaben rot fluoreszierendes Dextran sowie Nanocontainer, die sie mit einer grün fluoreszierenden Ladung (Pyranin) befüllten, in eine Zellkultur.
«Am Fluoreszenzmikroskop wurde sichtbar, dass beide Stoffe auf gleiche Art in die Zellen aufgenommen wurden und ihre Fluoreszenz sich dort überlagerte – daraus konnten wir schliessen, dass die Nanocontainer genau wie das Dextran von den Zellen effizient durch den endosomalen Transportvorgang aufgenommen wurden», erklärt Sergej Kudruk, Biochemiedoktorand und ebenfalls Erstautor der Studie. Die Wissenschaftler überprüften dies für zwei verschiedene Zellarten – menschliche Blutgefässzellen und Krebszellen.

Containerhülle wird durch Enzyme abgebaut

Im Inneren der Endosomen herrschen Bedingungen, die sich von der Zellumgebung unterscheiden. Dies hatten die Wissenschaftler bei der Konzeption ihrer Nanocontainer bereits im Blick und bauten sie so auf, dass das veränderte Milieu in den Endosomen die Polypeptidhülle destabilisiert und partiell abbaut – die Nanocontainer werden somit undicht und entlassen ihre Ladung in das Innere der Zelle.
«Beim Abbau der Containerhülle wirken zwei Typen von Enzymen, von denen wir wussten, dass sie in Endosomen vorkommen, und die sich an spezifischen Stellen am Abbau der Hülle beteiligen können», erklärt Sergej Kudruk. «Sogenannte Reduktasen bauen die Disulfidbrücken ab, die vorher aufgebaut wurden und die Peptidmoleküle unseres Nanocontainers kreuzvernetzen – zusätzlich spalten Peptidasen die Peptidmoleküle selbst», ergänzt Sharafudheen Pottanam Chali.
Die Wissenschaftler überprüften die Abbaubarkeit der Containerhülle auch ausserhalb der Zelle. Dazu beluden sie die Container mit einem fluoreszierenden Farbstoff und simulierten einen Teil der komplexen endosomalen Mikroumgebung, indem sie das Enzym Trypsin sowie Reduktionsmittel einsetzten. Nach der Behandlung trat der Farbstoff unverkennbar aus.
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Das Prinzip der neu entwickelten Nanocontainer: Eine Zuckergrundstruktur (Cyclodextrin) umschliesst die zu transportierende Fracht (gelbe Kreise) und wird von einer äusseren Hülle aus Polypeptiden abgedichtet. In der Zelle bauen natürlich vorkommende Enzyme diese Hülle ab, so dass die Fracht freigesetzt wird. (Kudruk and Pottanam Chali et al./Adv Sci 2021)
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