«Evidence based medicine» zu Coronazeiten: Wo sind unsere Ansprüche geblieben?

Seit einer Woche ist man bei der «Bekämpfung der Pandemie» wieder einen Schritt weiter: Am 26. Oktober 2021 hat Swissmedic nach Begutachtung der entsprechenden Gesuche die Zulassungen der «COVID-Impfstoffe» um eine 3. Dosis erweitert.

, 2. November 2021, 11:30
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Eine dritte Impfung (mindestens 6 Monate nach der zweiten Dosis) könne möglicherweise bei älteren Menschen oder Risikopatienten den Schutz vor einer Covid-19 Krankheit aufrechterhalten, heisst es in der Medienmitteilung. Neuste Studiendaten wiesen darauf hin, dass eine zusätzliche Dosis die Fähigkeit zur Bildung von Antikörpern gegen das SARS-CoV-2 erhöhen könne, insbesondere bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, so Swissmedic weiter. [1] An der Pressekonferenz vom 26. Oktober kommuniziert Dr. Claus Bolte, Leiter Bereich Zulassung Swissmedic, dass ihnen die Entscheidung zur Zulassung der «3. Dosis» bei Immunsupprimierten «leicht gefallen» sei, weil es hierfür «überzeugende Daten» gäbe. Im Gegensatz hierzu bezeichnet er die Evidenzgrundlage für das Verabreichen einer Auffrischimpfung («Booster») bei Personen mit Vorerkrankungen wie Diabetes, Krebs, Bluthochdruck oder Asthma als «recht dünn, durchmischt und teils widersprüchlich».
Welches sind die Studien, auf denen diese Zulassungserweiterungen basieren? Swissmedic stellt die entsprechenden Daten auf Anfrage medizinischen Fachpersonen nicht zur Verfügung. Verwiesen wird stattdessen auf den entsprechenden «SwissPAR». Dieser wurde allerdings im Juni 2021 zuletzt aktualisiert und enthält die erfragten Daten nicht.
Eine medizinische Anfrage bei einer der Zulassungsinhaberinnen wird prompt beantwortet:
Die Zulassung der «3. Dosis für Immunsupprimierte» basiert auf einer retrospektiven Studie mit 101 organtranplantierten Patienten. Die Prävalenz von SARS-CoV-2-Antikörpern betrug nach der 1. Dosis des Pfizer-Biontech-Impfstoffes 4 %, nach der 2. Dosis 40 % und vier Wochen nach der 3. Dosis 68 %. Von den 59 Patienten, die vor der 3. Dosis seronegativ waren, waren lediglich 26 (44%) vier Wochen nach der 3. Dosis seropositiv. Die Autoren schlussfolgern, dass ein grosser Teil der Patienten einem Covid-19-Risiko ausgesetzt bleibt. [2]
Die Zulassung der «Booster-Injektion» bei älteren Menschen und Risikopatienten beruht laut Zulassungsinhaberin auf einer retrospektiven israelischen Datenbankanalyse, die Daten von 2-fach versus 3-fach geimpften Personen (≥ 60 Jahre, geimpft mit dem Impfstoff von Pfizer-Biontech) über einen Beobachtungszeitraum von vier Wochen (30. Juli-31. August 2021) hinweg untersuchte. Ungeimpfte wurden nicht eingeschlossen in die Analyse. Mindestens 12 Tage nach der Booster-Dosis war die Rate der bestätigten Infektionen in der Booster-Gruppe um den Faktor 11,3 niedriger als in der Nicht-Booster-Gruppe, die Rate schwerer Erkrankungen war um den Faktor 19,5 niedriger. Konkrete Zahlen zur Anzahl Patienten in den beiden Gruppen, auf denen die Kalkulationen basieren, sind in der Publikation schwer auffindbar, da mit «person-days at risk» hantiert wird. [3]
Auf den ersten Blick scheinen die Daten Verständnis für die Zulassung der «3. Injektion» (für Immunsuppriemierte) resp. der «Booster-Injektion» für ältere Menschen und Risikopatienten zu wecken. Eine zwingende Frage, die wir uns aber stellen sollten, wenn wir die Methodik dieser Studien anschauen, ist, weshalb die Fragestellung betreffend Wirksamkeit einer 3. Dosis der «COVID-Impfungen» bei diesen Personengruppen nicht «lege artis» in einer prospektiven randomisierten Studie untersucht worden ist?
Wieso wurden Immunsupprimierte bei den Phase-3-Studien der «COVID-Impfstoffe» generell ausgeschlossen und somit bewusst darauf verzichtet, valide(re) Daten zu sammeln?
Seit Mitte September wird die «COVID-Impfung» bei Schwangeren empfohlen, obwohl die Fachinformationen zur Vorsicht raten: «Die Verabreichung in der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken für Mutter und Fötus überwiegt.» Wo sind die prospektiven Studien, die den konkreten Nutzen einer «COVID-Impfung» bei Schwangeren, einer der vulnerabelsten Patientengruppe, basierend auf harten klinischen Endpunkten belegen? Die Zulassungsinhaber konnten auf Anfrage hin keine solchen Studien zur Verfügung stellen. In den Phase-3-Studien waren Schwangere von einer Teilnahme ausgeschlossen. Sowohl männliche, als auch weibliche Studienteilnehmer mussten bis 28 Tage nach der 2. Impfdosis eine verlässliche Verhütungsmethode anwenden. Wieso wurde auch hier bewusst darauf verzichtet, valide Daten zu generieren?
Die prospektive randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie gilt als die verlässlichste und objektivste Methode mit der höchsten Aussagefähigkeit, weil sie am wenigsten für einen Bias (systematischer Fehler) anfällig ist. Sie stellt nicht nur den «Goldstandard» innerhalb der modernen klinischen Arzneimittelentwicklung dar, sondern ist auch mit dem höchsten Erkenntnisgrad im Rahmen der evidenzbasierten Medizin verbunden. [4]
Normalerweise werden Zulassungen für Arzneimittel nur basierend auf randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien erteilt.
Studienergebnisse sind fehleranfällig. Ein Forschungsergebnis wird ausserdem umso unwahrscheinlicher, je grössere finanzielle Interessen dahinterstehen. Sind viele der aktuell veröffentlichten Forschungsergebnisse und die basierend auf ihnen hergeleiteten Schlussfolgerungen möglicherweise inkorrekt? Diese Frage scheint provokativ, aber nicht gänzlich unberechtigt: Ein Bias senkt die Chancen für ein wahres Forschungsergebnis erheblich. Normalerweise sollte so bei jeglicher Forschung, die daran interessiert ist, der Wahrheit möglichst nahe zu kommen, das Interesse bestehen, Möglichkeiten für einen Bias vorsorglich durch ein adäquates Studiendesign auf ein Minimum zu reduzieren. [5]
Zu «Coronazeiten» sind sauber aufgesetzte prospektive Studien rar und werden gerne durch Studien mit bekannterweise unterlegener Methodik und Bias-Anfälligkeit ersetzt. Die Zulassungsstudien der «COVID-Impfstoffe» waren zwar prospektiv und randomisiert, aber nicht «doppel-blind», sondern lediglich «observer blinded». [6,7] Basierend auf dieser Terminologie muss angenommen werden, dass Studienteilnehmer gewusst haben, ob sie zur Impfstoff- oder Placebogruppe gehörten. Dies führt zu einer möglichen Beeinflussung des Meldens von Symptomen: Interpretiert ein Proband, der sich in Sicherheit wiegt, weil er weiss, dass er den Impfstoff verabreicht bekommen hat, Symptome wie Kopfschmerzen oder Gliederschmerzen als Nebenwirkungen? Veranlassen die gleichen Symptome einen Probanden in der Placebogruppe zur Durchführung eines PCR-Testes, weil er vermutet, dass er an «COVID» erkrankt ist? Menschliches Verhalten wird von dem gelenkt, was wir wissen oder glauben. In der Forschung besteht ein besonderes Risiko, dass die Erwartungen die Ergebnisse beeinflussen, am offensichtlichsten, wenn eine gewisse Subjektivität in der Bewertung vorhanden ist, die zu verzerrten Ergebnissen führt. Eine möglichst vollständige Verblindung wird verwendet, um zu versuchen, solche Verzerrungen zu beseitigen. Umgekehrt sind nicht vollständig verblindete Studien fehleranfällig und mit einer signifikanten Überschätzung des Behandlungseffektes (Wirksamkeit) verbunden. [8,9] Dass Impstoffstudien generell nicht doppelt verblindet, sondern standardmässig nur «observer blinded» durchgeführt zu werden scheinen, wirft Fragen auf.
Analysieren wir die Wirksamkeit der «COVID-Impfstoffe» in den Zulassungsstudien, stellen wir fest, dass die absolute Risikoreduktion (ARR) lediglich bei rund 1% liegt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt ist eine «leichte COVID-Erkrankung», ein Bagatellereignis, das nicht zu einer Belastung des Gesundheitswesens führt und somit klinisch und gesellschaftlich wenig relevant sein dürfte. Bis heute hat keiner der «COVID-Impfstoffe» basierend auf einer prospektiven randomisierten Studie für schwere «COVID-Erkrankungen» eine wirklich relevante Wirksamkeit belegen können. [10] Für den Pfizer-Biontech-Impfstoff wird basierend auf der relativen Risikoreduktion (RRR) eine Wirksamkeit von 64% für «schwere COVID-Erkrankungen» proklamiert, weil in der Impfstoffgruppe 1 und in der Placebogruppe 3 «schwere COVID-Erkrankungen» auftraten. [11] Liegen diese niedrigen Fallzahlen in Anbetracht der über 36'000 nicht eher im Bereich des statistischen Zufalls?
In ähnlicher Weise wird basierend auf der RRR für die «COVID-Impfung» beider Zulassungsinhaberinnen für Jugendliche gar eine Wirksamkeit von 100% proklamiert, weil bei 0/ 1005 (Pfizer-Biontech) resp. 0/2139 Probanden (Moderna) in der Impfstoff- versus 16/978 (Pfizer-Biontech) resp. 4/1042 Probanden (Moderna) in der Placebogruppe eine «leichte COVID-Erkrankung» auftrat. [11,12] In analoger Weise dürfte basierend auf der RRR für ein Arzneimittel eine Wirksamkeit von 100% proklamiert werden, wenn die Fallzahlen im Extrem bei 1 vs. 0 liegen. Die RRR verschleiert das tatsächliche Auftreten von Endpunktereignissen ohne Angabe der zugrunde liegenden Zahlen, die in aktuellen Mitteilungen von Behörden und Medien zur «COVID-Impfung» standardmässig fehlen und bildet die effektive Wirksamkeit in einer irreführenden Art und Weise unrealistisch hoch ab. [10]
Die wissenschaftliche Grundlage der Pandemiepolitik scheint bei genauerer Analyse wenig solide. [10] Auch die Datenlage der «COVID-Impfstoffe» wirft Fragen auf, die unbedingt in einem öffentlichen wissenschaftlichen Dialog zwischen Kritikern und Befürwortern debattiert werden sollten. Normalerweise lebt die Wissenschaft von einem kritischen Diskurs, doch seit 20 Monaten wird dieser unterbunden und in den Medien weitgehend durch ein von oftmals nicht wissenschaftlich ausgebildeten Journalisten durchgeführtes «Faktenchecking» ersetzt, das durch globale Institutionen finanziert wird. [13]
Liebe Ärzte und Wissenschaftler, wo sind unsere Ansprüche für ein evidenzbasiertes Handeln geblieben? Elementare Voraussetzung für den Entscheid eines Patienten für oder gegen eine
Therapie, im Speziellen auch für unsere eigenen Kinder im Hinblick auf die «COVID-Impfung», ist eine fundierte Aufklärung über Nutzen und Risiken durch die betreuende Person. Nur so kann ein «informed consent» erfolgen. Um korrekt und ausgewogen informieren zu können, sollten wir die Datenlage selbst gründlich und kritisch analysieren und dies nicht leichtfertig an andere Instanzen wie Behörden, Fachgesellschaften oder Kollegen delegieren. Galt nicht immer schon, dass Wissen eine Holschuld ist und dass wir nichts glauben sollten, was wir nicht selbst überprüft haben? Wo sind die Ansprüche an uns selbst geblieben, gründlich zu recherchieren, bevor wir unsere eigene Meinung bilden? Haben wir nicht in unserer Ausbildung gelernt, auf welche Daten wir unser Handeln stützen sollen und auf welche eher nicht?

Referenzen


  1. https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/news/coronavirus-covid-19/genehmigung-booster-impfung.html
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8262620/
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34525275/
  4. https://swissethics.ch/assets/Fortbildung/Publikationen/kleist_p_rand_2006.pdf
  5. https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0020124
  6. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034577?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
  7. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2035389?articleTools=true
  8. https://www.bmj.com/content/321/7259/504
  9. https://bmcmedresmethodol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12874-018-0491-0
  10. https://www.medinside.ch/de/post/wer-kann-die-pandemie-beenden
  11. Arzneimittelinformation Comirnaty®, www.swissmedicinfo.ch
  12. Arzneimittelinformation Spikevax®, www.swissmedicinfo.ch
  13. https://www.nebelspalter.ch/corona-studie-der-harvard-universitaet-%C2%ABfaktenchecking%C2%BB-und-woher-die-gelder-dafuer-kommen

Kati Schepis hat an der ETH Zürich Pharmazie studiert und arbeitet seit über zehn Jahren in der Pharmaindustrie.
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